新型冠状病毒疫苗的研发之路走到哪儿了?
目前,新型冠状病毒肺炎疫情依然形势严峻。截至2月15日13:59时,全国累计报告确诊病例66577例,累计死亡病例1524例,累计治愈出院8220例,现有疑似病例8969例。
疫苗是防控传染病最有效的手段。目前,全球各大科研机构和制药企业都在快马加鞭的进行新型冠状病毒疫苗的开发。大家都关心这个问题:成功的疫苗研制需要多长时间?新型冠状病毒疫苗的研发之路走到哪儿了?
我国新型冠状病毒疫苗研发进展
1】疫苗研发启动
中国疾控中心病毒所所长许文波1月26日表示,该中心开始启动新型冠状病毒的疫苗研发,目前已经成功分离病毒,正在筛选种子毒株。另外,中国疾控中心正在进行新型冠状病毒肺炎的药物筛选。
中国疫苗行业协会近日发布消息称,已有17家会员单位正在开展新型冠状病毒疫苗的研制工作。另外,美国、英国等国外医疗团队也启动了疫苗研发工作,全球顶尖生物制药机构纷纷将新型冠状病毒疫苗作为攻坚对象。
2】疫苗研发进展
科技部生物中心副主任孙燕荣2月4日在国家卫生健康委举行的新闻发布会上介绍,科技部会同国家卫生健康委、发展改革委等12个部门和单位组成科研攻关组,成立了以钟南山院士为组长,14位院士、专家共同组成的科研专家队伍,启动了共计16个应急攻关项目,重点围绕病毒溯源、药物研发、疫苗研发、检测试剂以及试验动物模型等几个研究方向进行部署。
针对新型冠状病毒感染的肺炎疫情开展的科技攻关工作已经取得了一定进展,尤其是在药物研发方面,已筛选出一批具有抗病毒活性的上市药物,目前正开展相关实验。目前除了瑞德西韦,还发现了磷酸氯喹、法匹拉韦,以及中成药中一批具有抗病毒活性的上市药物,比如已经上市的抗疟药磷酸氯喹,在体外研究中已经展示出了非常好的抗新型冠状病毒活性。
2020年2月14日国家知识产权局发布《抗击新型冠状病毒肺炎专利信息研报》。
报告以国家卫生和健康委最新发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》为主线,对治疗用药、预防用药和病毒检测三个关键分支的专利信息进行全面梳理,重点对上市药新适应症、已进入临床试验的在研药以及体外试验证明有效的在研药进行研判,同时对疫苗研发以及能快速灵敏检测病毒的方法及仪器进行分析,为科研工作提供参考,以期加速研发进程。
报告统计发现,在抗病毒产业链中化学药分支专利申请数量最多,为980项,抗病毒治疗药是关注的重点。
图1 各主要分支专利申请数量
由图2可以看出,开发已有化合物或其组合在抑制冠状病毒方面用途占26.7%,即“老药新用”这一创新思路贯穿于整个技术发展过程中。
图2 抗冠状病毒感染活性化合物申请类型与趋势
3】疫苗成功研制还需多长时间
截止到北京时间2020年2月15日,针对此次新型冠状肺炎还没有特异治疗药物及治疗方法,也并无现有可用疫苗,当前治疗以对症、支持为主。
和新药一样,疫苗研发有固有的周期规律。传统疫苗开发临床前需要1到2年,临床阶段需要4到5年,最终疫苗能被安全投入使用还需时间。
首先,研发疫苗需要设计并确定有效组分。比如灭活的病毒或毒力减弱的病毒,或者选取其中的关键蛋白或多肽,进而需要进行生产工艺的建立和质量控制。
其次,疫苗需要完成一系列实验获得的足够的数据支持进一步申请批准开展临床试验,包括疫苗在动物模型上的有效性评价、安全性评价等。接下来疫苗还要在人身上验证,经过I、II、III期临床试验才能获批。
以SARS疫苗为例,当疫苗从实验室研制出来以后,SARS已经销声匿迹了,使得做临床试验的人群都找不到,疫苗效果的评价自然无法开展。因此,到目前为止也没有SARS疫苗的上市。
因此新型冠状病毒疫苗的开发,难以在短期内应用到当前的疫情中来。
血浆疗法会成为抗击新型冠状病毒的特效药吗?
什么叫血浆疗法?
采集康复者血浆,经过严格的血液生物安全性检测,病毒灭活,抗病毒活性检测等步骤后,用于临床治疗。
1】血浆疗法的前世今生
早在100年前,科学家就发现破伤风杆菌感染动物后,动物血液中会产生抗体,先将少量破伤风杆菌注入动物体内,再以致死剂量的破伤风杆菌注入动物体内,之前注射过免疫动物血清的动物都没有发生死亡,所谓的血清疗法就是从那时开始。
基于这种疗法,人们发现了这种免疫机制,疫苗也是基于这种原理去做的,SARS时也尝试过使用康复者的血清进行治疗,当时就有专家很勇敢地把康复患者的血进行粗略制备后用于临床治疗,确实有疗效,但只用于少数的病人,是否能充分肯定这种方法的疗效,还需要更多的试验来证明,然而SARS过去后就没人再做了。因此,对于治疗效果,并没有明确的文献来佐证。
此次科学家们行动迅速,在疫情高峰期就进行了该研究,并称对危重症的治疗效果较为显著。
2020年2月13日晚间,中国生物技术股份有限公司宣布,已成功制备出用于临床治疗新冠的特免血浆,首期在江夏区第一人民医院开展了3名危重患者的新冠特免血浆治疗,目前连同后续医院治疗的危重病人超过了10人。临床反映,患者接受治疗12小时至24小时后,实验室检测主要炎症指标明显下降,淋巴细胞比例上升,血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好,临床体征和症状明显好转。随着这一种重磅消息的发布,血浆疗法备受瞩目。
2】血浆疗法与血液制品
血液制品:属于生物制品范围,主要指以健康人血液为原料,采用生物学工艺或分离纯化技术制备的生物活性制剂。目前血液制品主要有三大类:人血白蛋白,人免疫球蛋白和以凝血因子为代表的其他产品。
血液制品具有以下主要用途:
人血白蛋白主要用于太藕节血浆胶体渗透压。适用于治疗失血创伤、重大手术、严重烧伤及低蛋白血症,在中风、肝硬化和肾病等常见疾病中都有着广泛的应用。
人免疫球蛋白主要用于治疗各类感染性疾病,如胎儿和新生儿溶血症、自身免疫性疾病以及暴露乙肝、暴露巨细胞病毒、狂犬病的被动免疫。
凝血因子系列产品用于治疗各类凝血障碍类疾病(如血友病),并且在外科手术中的止血上也有广泛也的应用。
静脉注射丙种球蛋白是应对突发重大传染病(如SARS)的有力武器,对于重症感染的患者应急治疗尤为重要,还用于目前尚无有效治疗手段的一些疾病(如川崎病、格林巴利综合症)。
人血白蛋白是部分疫苗制品(如乙型脑炎减毒活疫苗、狂犬病疫苗)及基因工程产品(如干扰素)的重要保护剂成份。
人血浆中有92% - 93%是水,仅有7% - 8%是蛋白质,血液制品就是从这部分蛋白质分离提纯制成的。
血浆疗法:血浆疗法作为血液制品的重要用途之一,在病毒病原体感染人体后,人体内就会产生针对不同病毒或微生物的一些抗体。抗体是什么?就类似于我们打疫苗,就是使抗体注入我们的身体后使相应的入侵病毒不发病。这次新冠病毒的血液疗法就是想要通过收集恢复期的血浆,把它们输入到人体,希望其中的抗体能够侵蚀患者体内的病毒,使疾病得到缓解。
3】血液制品的技术成熟度
临床治疗中,也有不少利用血浆开展的其他成熟技术,如球蛋白就可从血浆中提取出来。球蛋白中含有各种抗体,其免疫作用可用于病情性传染的防治,对于免疫力低下、体质虚弱的人群,能起到帮助控制感染的作用;人被狗咬伤后所打的抗血清,是丙种球蛋白的一种,可以中和一部分病毒;rh阴性血型的孕妇在分娩前,可以注射抗D型免疫球蛋白,免于孩子的红细胞进入母体后造成免疫反应。
这些疗法是目前比较常见的,不过都是先提取免疫球蛋白,没有直接输入血浆。
利用血浆制品治疗疾病的技术从专利中也得以印证,从以下专利申请的时间趋势图中可以看到,对血浆制品治疗疾病的研究在几种新型冠状病毒爆发的时期热度高涨,例如2003年的SARS,2012年的MERS,可以推测,2020年相关专利的申请量也将会随着此次抗击新型冠状肺炎病毒的研究热度急剧增加。
图3 血浆疗法全球专利族申请量趋势
再从上述专利申请的技术构成来看,以IPC小组分类号中的A61K39/395(抗体;免疫球蛋白;免疫血清)、A61K38/00(含肽的医药配制品)和C07K16/06(来自血清)为主要技术构成。检索过程中发现,血浆制品用于治疗消化道疾病和阿尔兹海默症等疾病的专利较多,而特指用于治疗冠状病毒的专利较少,因此血浆疗法的效果亟需从后续大量的临床治疗效果中得出。
图4 血浆疗法专利申请技术构成
血浆疗法能否广泛进行推广呢?
康复者的血浆用于临床治疗在烈性传染病的治疗历史上一直存在,也有一定效果。从临床病理发生过程看,大部分新冠肺炎患者经过治疗康复后,身体内会产生针对新冠病毒的特异性抗体,可杀灭和清除病毒。目前在缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下,采用这种特免血浆制品治疗新冠病毒感染是最为有效的方法,可大幅降低危重患者病死率。
这类方法也存在一些风险,比如不同痊愈患者血清抗体量不一致,经过灭活的血清中仍含有其它一些潜在危险病源。金银潭医院院长张定宇提到,任何治疗都有一定的风险,因为是输入别人的血浆,因此可能会存在过敏和一些不确定的因素。但是对重症病人来说,救治是一个必要的选择,风险远小于获益。
治愈患者的血浆用于临床治疗都只有小样本的数据,确实有积极的治疗作用,但是由于我们没有基于大数据的人群的临床实验,所以大规模地去使用这一方法还需保持谨慎态度。
总结:
在疫情爆发后医药界苦苦寻找治疗新冠病毒肺炎药物而还未有结果时,康复患者的血浆是临床特异性治疗最可及的资源,也是一个目前控制重症病死率的有效选择。目前恢复期血浆治疗取得进展,这对于疫苗研发也有重要的指导意义。
我们期待着,血浆疗法可以在抗击新冠病毒的战役中大展身手,期待更多的治疗药物研制成功,期待早日打赢这场战役!
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